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新型インフルエンザ。猫の危険、子供の危険
こんにちわ、今日は立冬です。
ここ最近めっきり冷え込んできたせいか、
猫の行動も【冬モード】になってきました。
猫は熱伝導で体温を調節する動物です。
寒い季節には体温を奪われないよう、
新聞紙のような熱伝導率の小さい素材の上がお気に入りです。
猫なりに考えてるんですね。 あったりまえなのだ 
それはそうと。
ちょっとショッキングなニュースを目にしました。
アメリカのアイオワ州で、
飼い猫が新型インフルエンザに感染したというのです。
この猫は13歳のアメショー君で、
元気がなくなって食欲減退、おまけに呼吸困難に陥ったそうです。
猫にも【猫インフルエンザ】という病気があり、
人間のインフルエンザと同じような症状を呈するそうです。
ただしその原因ウイルスはインフルエンザウイルスではなく、
【猫インフルエンザ】というのはあくまでも俗称です。
ところが今回のアメショー君を検査したところ、
正真正銘Ｈ１Ｎ１型のインフルエンザウイルスが検出されたらしい。
これより先に飼い主さんが新型インフルエンザに感染しており、
それが猫に感染した可能性が高いと報じられています。
へえ〜〜〜〜マジで？
人に感染するインフルエンザウイルスは主にＡ型ですが、
実は猫には抵抗力があって感染しにくいのです。
今回の新型インフルエンザの流行に際しても、
これが猫に感染する心配はないだろうといわれていました。
もうご承知のとおり、
もともとインフルエンザウイルスは水鳥に寄生しています。
これが最初に、同じ鳥の仲間である家禽（ニワトリなど）へ感染します。
さらに突然変異を起こしてヒトへの感染力を身につけたウイルスだけが、
人から人に感染するヒトインフルエンザウイルスとなるわけです。
今回の新型インフルエンザは、豚インフルエンザといわれています。
鳥型がブタへの感染力を獲得して豚型となりますが、
ブタは人間型にも感染します。
そのためインフルエンザウイルスは、
ブタの身体の中で人間に感染する”知恵”を身に付けちゃうのです。
このルートが最もポピュラーと考えられており、
今回の新型インフルエンザもこうして出来上がったようです。
鳥インフルエンザがそのままヒトインフルエンザになるわけではございません。
ところが今回の報道を素直に読むと、
こういう感染が起こったことになる……
人間→→→猫
果たして「本当なの？」と、にわかには信じられません。
確かに理論的にはあり得ない話ではありませんが、
それにはよほど強い感染力と、
人間と猫の”濃密な接触”が前提になるでしょう。
ヒトインフルエンザウイルスが、
そうそう猫に感染するとはとても思えないのです。
あまり神経質になる必要はないんじゃないでしょうか？
それよりも、人間への感染拡大が気がかりです。
【ヒトインフルエンザ】なんだから当たり前、
特に小さなお子さんには注意が必要なようです。
11月３日までの累計入院事例の累計は4944人。
この内60歳以上の高齢者はわずか249人で、
20歳未満の未成年者が4316人にのぼります。
中でも５〜９歳が最も多く、ナンと2204人となっているのです。
亡くなった方の数では60歳以上の高齢者が多いのですが、
全て何らかの基礎疾患をお持ちの方です。
未成年者の場合には数こそ少ないものの、
基礎疾患を伴わない死亡例もあるのが怖い点です。
それに、【インフルエンザ脳症】の心配もあるし……
私の子供が通う学校でも感染が拡大している様子で、
体調の変化に日々神経を尖らせています。
ちなみに。
万一インフルエンザに感染した場合の薬が有名な【タミフル】です。
正式にはオセルタミビル（Oseltamivir）といい、
【タミフル】の名で販売されているのはこのリン酸塩になります。
インフルエンザに対しては現在最も有力なお薬の一つですが、
これを処方した影響と思われる異常行動が問題となり、
10代の未成年者には原則的に使用できません。
インフルエンザは怖いけど、そうかといって副作用も心配――
世のお母様方には悩みの種でしょう。
このオセルタミビルに関して、昨年興味深い研究が発表されている。
あるいは、新聞報道を記憶されている方も多いかと思います。
発表したのは加藤敏先生（自治医科大学）らのチームで、
論文のタイトルは、
■ 「Oseltamivir （Tamiflu） increases dopamine levels
in the rat medial prefrontal cortex 」
残念ながら、英語で書かれた論文です。
そこでタイトルだけ翻訳すると……
オセルタミビル投与による
ラット前頭前野内側部（mPFC）におけるドーパミン量の増加
こんな感じになるでしょう。
このタイトルからもわかるように、
オセルタミビルが前頭前野のドーパミンを増やすというのです。
【前頭前野内側部（mPFC）】というのは前頭前野の中枢部を構成し、
左右の大脳半球同士が接する”内側”に隠されている部分になります。
【後補】
大脳皮質の領野を示す際に、よく用いられるのが「ブロードマン脳地図（ＢＡ）」です。
これを使えばｍPFCはほぼＢＡ １０ 野と １１ 野を中心とし、
眼窩前頭皮質（ＯＦＣ）や前帯状皮質（ＡＣＣ）の一部を含みます。
実験には人間の10代に相当するラットを使用し、
それぞれ100mg/kgと25mg/kgのオセルタミビルを全身投与しました。
100mg/kgは子供への１回投与量の50倍に相当し、
25mg/kgは同じく12.5倍に相当するそうです。
影響を確認するため、かなり高濃度のオセルタミビルを投与しています。
さらに比較対照のために、
水だけを投与したものを「コントロール」としています。
オセルタミビルを投与されたラットは、
30分を過ぎる頃から前頭前野のドーパミン量が増加し始めます。
そして４時間後には、
100mg/kgと投与した群で223％、25mg/kg投与した群で156％に達します。
一方、水だけ投与したコントロール群では変化が見られません。
こうした結果から、
異常行動にドーパミンが関与している可能性が濃厚となります。
興味深いのは、異常行動が起こるのが10代という事実。
ここで思い出していただきたいのですが、
脳は小学校高学年（10〜12歳）で完成します。
前頭前野が本格的に機能し始めるのはこれ以降と考えられており、
まだドーパミン神経との連携が積み重ねられていない試運転状態なのでしょう。
10代に異常行動が誘発されるのは、それが原因ではないでしょうか？
ただし覚醒剤のような薬物、
あるいはトルエンをはじめとするシンナー類とは作用メカニズムが違うようです。
どちらかといえば【抗不安薬】との類似性が指摘されており、
ドーパミン神経のある中脳腹側被蓋野（VTA）
に作用していると考えられています。
そういう意味では、むしろお酒のアルコール作用に近い。
ざっくばらんに言えば、
初めてお酒を飲んだ若者が異状に酩酊してしまうようなものだと思われます。
こうした10代とは対照的に、
１〜９歳の子供にはオセルタミブルの使用制限はありません。
これも脳の発達を考えれば説明が付きます。
前頭前野が未発達でドーパミン神経も機能し始めていないので、
幸いなことに薬の副作用が生じないのです。
だからといって手放しで喜べない！
ドーパミン神経が未発達ということは、
ウイルス感染に弱いということを意味します。
先日紹介した論文から推測すると、
ドーパミン分泌が未発達な乳幼児は、Th１ 型の免疫反応も未成熟の可能性がある。
そうなれば効率的にウイルスを排除できません。
これが、５〜９歳の感染者数が圧倒的に多い原因と想像できます。
もちろん、その数の割には死亡者は今のところ少ない。
それがせめてもの救いですが、
一つだけ注意していただきたい点があります。
それがインフルエンザ脳症です。
そのメカニズムはまだ良くわかっていませんが、
乳幼児では脳のバリアーが未成熟なことが大きな一因と思われます。
成人の脳は血液脳関門（blood-brain barrier）が発達していて、
脳は一種の”入室制限管理”の下に置かれています。
GABA（ギャバ）を食べるとリラックス効果がある――などといわれますが、
アミノ酸を経口摂取してもおいそれと脳内には入れません。
ドーパミンやセロトニンも入れない。
血液脳関門で追い返されてしまうからです。
もっと簡単に通過できた方が良いと思いますか？
でもそうなったら、
脳は食事のたびに興奮度が大変動してしまいます。
環境中の化学物質の影響も、さらに大きく受けることになるでしょう。
そうなったら大変でしょ？
脳の恒常性は極めて高度に維持されているのです。
しかし乳幼児や児童はそれが弱い。
つまり、脳が厳重にガードされていないんです。
インフルエンザウイルスが直接脳内に侵入している形跡はないのですが、
身体の”異変”は容易に脳内に波及してしまう。
免疫反応によってサイトカインが過剰に働き、
あろうことが自分の脳にダメージを与えてしまうと考えられています。
特に１〜５歳の幼児に好発することから、
Th17 型の過剰な炎症反応が生じるのかもしれません。
死亡を免れた場合でも、深刻な後遺症が残るといわれています。
小さなお子さんがインフルエンザを発症した場合には、
わずかな体調変化も見逃さないようにしていただきたいと思います。
そしてお薬を飲ませたからもう安心というのではなく、
10歳未満であっても異常行動に注意するに越したことはありません。
これは今回の新型インフルエンザに限った問題ではなく、
通常の季節性インフルエンザでも起こりえることです。
最後に。
新型インフルエンザが飼い主から猫にうつる、
あるいは猫から飼い主に移る――
その心配はあまりないと思います。
ただし、鳥インフルエンザウイルス（Ｈ５Ｎ１型）の場合はその限りではないようです。
調べたところ複数の感染例が報告されており、
オランダのエラスムス医療センターの研究では、
ウイルスを接種された３匹の猫は全てインフルエンザを発症し、
その内１匹は接種後６日目に死んでしまったそうです。 かわいそうに
懸念されるのは猫の放し飼い。
外に遊びに行った猫ちゃんが、
運悪く鳥インフルエンザで死んだ野鳥でも食おうものなら……死ぬ。
もっとも美味しい餌に不自由しない現代の飼い猫が、
死骸を拾い食いする心配なんかないとは思います。
そうはいっても、
用心に越したことはないのかもしれませんね。
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キメラと免疫寛容
世間を騒がせている【某34歳独身女性】は、
１ヶ月にブログを200回も更新していると聞きました。
凄い……というか、もう病的です。
あくまでもニュースで話を聞いて感じた印象ですが、
この方は演技性人格障害なのではないでしょうか？
ネット上で”自分ならぬ自分”を演じたいという、
恐ろしいまでの情念を感じます。
その際、他人がどうなろうと知ったことではありません。
全く傍迷惑な病気ですが、
自分さえ良ければよい――そういう人間が増えているような気がしませんか？
別に自分を演じたいとも思わない私は、
一向にブログの更新がはかどりません。
間違った情報を発信しちゃいけないと思うと、
かえって”苦痛”に感じるときさえあります。
そのせいで、下調べばっかりに時間がとられちゃう(=_=)
読んでくださっている皆様も、
どうか寛大な心で気長に更新をお待ち下さいませ。
さて。
ギリシア神話に【キメラ】というモンスターが登場します。
頭はライオンで、胴体はヤギ、尻尾は蛇という恐ろしい姿をしています。
ギリシア神話にはこうした怪物がたくさん登場します。
例えば、馬の胴体＋人間の上半身がケンタウロス。
馬＋鳥の翼でペガサス。
そういえば現代のゲームにも、人面魚とかございます。
これらはあくまでも架空上の生き物ですが、
一つの個体の中に複数の遺伝子が混合する生命体を、
生物学ではキメラ（chimera）と呼びます。
これは最初に登場したギリシア神話の【キメラ】に因んでいるんです。
ただし、人工的に【キメラ】を合成しようとしてもそりゃ不可能。
というのも、拒絶反応が起こってしまうからです。
この拒絶反応に関わるのが主要組織適合遺伝子複合体であり、
【major histocompatibility complex】を略して ＭＨＣ と呼ばれています。
すでに紹介したとおり、
これを使って抗原提示を行うことで獲得免疫が発動します。
いわば、自己と非自己を識別する目印といっても良いでしょう。
ほとんどの脊椎動物が MHC を持っており、人間も例外ではありません。
人間の MHC に相当するのは ＨＬＡ です。
赤血球に血液型があるのは有名ですが、
フランスの Dausset は、1954年、白血球にも血液型があることを発見しました。
これが白血球の血液型で、
【Human Leukocyte Antigen】を略して「ＨＬＡ」といいます。
MHC には大きく２種類あり、
それがＭＨＣクラス�気硲唯硲奪�ラス�兇任后�
人間のＭＨＣクラス�気砲錬硲味�-Ａ、ＨＬＡ-Ｂ、ＨＬＡ-Ｃの３種類があり、
ＭＨＣクラス�兇砲癸硲味�-ＤＲ、ＨＬＡ-ＤＱ、ＨＬＡ-ＤＰの３種類があります。
この内、ＭＨＣクラス�兇麓腓北髪崔甘�細胞専用のツール。
樹状細胞やマクロファージが抗原提示に使用します。
反対にＭＨＣクラス�気諒�は、
赤血球などを除くほぼ身体中の全ての細胞に存在します。
つまり、ＨＬＡ を持っているのは”白血球”だけに限りません。
赤血球の血液型がわずか４種類なのに比べて、
ＨＬＡ型の種類はとても膨大な数にのぼります。
だって、同じ【ＨＬＡ型】がそこら中にいたら”目印”にならないでしょ？
遺伝子解析からはじき出せる理論上の組み合わせは、
ナンと4000億通りにも達するそうです。
実際の組み合わせはもっと少なくなるそうですが、
「自分と同じ人」は滅多にいないことがわかると思います。
これはＭＨＣ-クラス�気離螢椒鷽泙任垢�、
α１とα２のドメインが溝を形成して抗原ペプチドを提示する様を表わしています。
【ＨＬＡ型】によって変わるのはこの溝の形です。
身体の中の細胞は、全て同じ【ＨＬＡ型】になっていなければなりません。
しかし、たとえば細胞がウィルスに感染してしまったとしましょう。
すると、溝に結合するペプチドはウィルス由来のものになります。
つまり、同じ型でなくなってしまう。
そうするとこれを排除するため、Ｔ細胞の一斉攻撃が始まるわけです。
ちなみに【図】の中で赤く示されているのは、
「ＨＩＶ」というヒト免疫不全ウィルスのペプチド断片です。
一般に「エイズウィルス」と呼ばれているのがこのウィルスです。
このように MHC は免疫において重要な働きをしていますが、
臓器移植の際にはちょっと厄介な問題を引き起こします。
【ＨＬＡ型】が一致しないものは全て免疫の攻撃対象ですから、
移植された臓器に対して拒絶反応を起こしてしまうのです。
臓器移植の場合に問題となるのはＨＬＡ-Ａ、ＨＬＡ-Ｂ、ＨＬＡ-ＤＲで、
中でも、ＨＬＡ-ＤＲの一致が特に重要だといわれています。
両親はそれぞれ2組のセットを持っていますから、
子供が持つ【ＨＬＡ型】の組み合わせは4通りあることがわかります。
ここで子供の一人に臓器移植の必要性が生じたとしましょう。
兄弟とは4分の1の確率で型が一致する可能性があります。
かなり高い確率です。
しかし兄弟がいなければ、他人から提供していただかなければなりません。
その場合の確率は、数百〜数万人分の１に下がります。
ただし他人とはいっても、まんざら”赤の他人”でもありません。
【ＨＬＡ型】が一致するということは、
お互い祖先を遡っていけばどこかで兄弟だったことを意味するからです。
このため【ＨＬＡ型】には民族的・地域的な偏りがあり、
外国で臓器提供者を探すより、
同じ国内で探す方が格段に確率が高くなります。
ところが、他人以上に確率の低い人がいる。
もうわかりますね？
両親と子供で一致する確率はとても低いのです。
お父さんとお母さんが”赤の他人”なんだから仕方ありません。
そこでどんなにお子さんが愛おしくても、
親御さんが自分の臓器を子供に提供することは難しい。
ところが、お母さんの場合は別――ということがわかってきました。
そもそも、妊娠という現象を考えてみて下さい。
お母さんは10ヶ月もの間、お腹の中で赤ちゃんを育てます。
しかし赤ちゃんの半分は、お父さん由来の”赤の他人”です。
つまり、【ＨＬＡ型】が一致していません。
それなのに、お母さんの免疫は異物である赤ちゃんを攻撃しません。
赤ちゃんにとっても、お母さんの半分は”赤の他人”。
しかし、なぜか拒絶反応を起こさない。
こうした不思議な関係は、出生後にも持続します。
出産後20年が経過した時点でも、
それぞれの体内に記憶されているケースがあるんだそうです。
これも一種の免疫記憶なのでしょう。
その場合、【ＨＬＡ型】が違っても臓器移植が可能！
これが母子間免疫寛容（母子間マイクロキメリズム）です。
非常に厳密な免疫の網の目をくぐりぬけ、
母子間免疫寛容が成立するのはどうしてなんでしょう？
かつては、妊娠によって免疫が低下するからと説明されていました。
しかし近年では、
免疫寛容も積極的な免疫機能のおかげと考えるようになってきた――
その鍵を握るのが Ｔreg です。
Ｔｒｅｇ はＴｈ細胞のサブセットの一つで、
【Regulatory T cll】を意味します。
日本語では「制御性Ｔ細胞」、あるいは「調節性Ｔ細胞」と呼ばれています。
免疫反応を抑制的に調整するのが仕事で、
いわば免疫にブレーキをかけるという特異な働きをしております。
Ｔｒｅｇ が低下すると自然流産が起こることから、
これが免疫寛容に関与していることは間違いありません。
さらに、自己免疫疾患との関わりでも注目されているようです。
もはや免疫を、【Th１/Ｔｈ２バランス説】だけで説明することはできません。
これに加えて、Ｔｒｅｇ や Th17 を考慮する必要があります。
免疫反応は多層的に制御されているようで、
簡単に一言でまとめれば……
■ Treg は免疫反応を抑制する
■ Th17 は免疫反応を促進する
そう理解して宜しいのかと思います。
次の【イラスト】は日本化学工業協会の研究報告書から引用したものですが、
４つのサブセットの関係をとてもわかりやすく表現しています。
というわけで、今日の話しはここまで……の予定だったんですが、
調べているうちに面白いことがわかってきました。
そのせいで、ブログの更新も遅くなった(>_<)
胎盤の絨毛細胞では IDO が活性化し、
これが妊娠を維持するためには必須条件ということがわかってきました。
さらに IDO は樹状細胞にも発現して Ｔｒｅｇ を誘導し、
これが母子間免疫寛容を成立させるんだそうです。
母子接点の場では……
IDO と Ｔｒｅｇ が協調的に働くことが重要
ここで新たに登場した IDO という名前。
【indoleamine 2,3-dioxygenase】の略で、
アミノ酸のトリプトファン代謝に関わる酸化酵素です。
実はこの「IDO」という文字を目にした途端、
徹底的に調べずにはいられなくなりました。
トリプトファンから生合成されるのが有名なセロトニン（erotonin）です。
トリプトファン水酸化酵素（TPH）によって5-ヒドロキシトリプトファンとなり、
さらに脱炭酸によってセロトニンになります。
ただしトリプトファンの代謝経路はこれだけでなく、
摂取されたトリプトファンの90％以上がキヌレ二ン経路に入るといわれています。
ということは、メインルートはむしろ”こちら”です。
IDO は五角形のピロール環を一気に開裂し、
トリプトファンをN-ホルミルキヌレニンに変えます。
ここからホルミル基がホルムアルデヒドとなって離脱することで、
キヌレニンが生成されます。
このキヌレニンは尿の黄色色素（ウロクロム）の原料として有名で、
さらにナイアシン（niacin）もキヌレニンから生合成されます。
ナイアシンは【ビタミンB３】のことですが、
実はトリプトファンを原料に体内でも合成されているんです。
キヌレニン経路が重要だってわかるでしょ？
もちろん１つの原料から２つのものは同時にできませんから、
キヌレニン経路が活性化すると、
必然的にセロトニン合成は低下することになります。
ということは、Th17 にドーパミンが関わっていたように、
Ｔｒｅｇ にはセロトニンが関与するんでしょうか？
むしろセロトニンは、ドーパミン以上に免疫と強い関係が知られています。
神経伝達物質として脳で活躍するのは全体のわずか数％で、
その多くは末梢で利用され、
セロトニンの名称そのものが【serum】、つまり「血清」に由来するのです。
血小板はその内部に蓄えたセロトニンを放出し、
血液凝固作用や血管収縮作用などの炎症反応を誘発します。
そして感染症や炎症が刺激となって、
IDO の発現が爆発的に増加することも知られています。
ひょっとしたら、
血中セロトニン濃度が高くなると Treg が誘導される――
そんな推測をしてみたのですが、
残念ながらそれを裏付けるような論文は探せませんでした。 残念 (T_T)
ただし、とても興味深い論文があったので紹介しましょう。
マウス胎児の発育には、セロトニンがとても重要な働きをしています。
しかしマウス胎児がセロトニンを合成できるようになるのは、
妊娠後期（第3期）になってからだそうです。
それでは、それまでどこから調達しているのか？
ナンと、母ラットからセロトニンの供給を受けているというのです。
これを報告したのはフランスの J．Mallet らのチーム。
セロトニン合成能を低下させた母ラットから生まれた子供は、
43匹の胎児の実に37匹に発達障害が生じたそうです。
もちろん人間の場合にも同様のことが行われている可能性があるわけで、
それが胎児の Treg を誘導し、
お母さんに対する免疫寛容を成立させるのかもしれません。
お母さんという存在は、ナンと偉大なんでしょう。
自分の身体ばかりでなく、
胎児の成長すらコントロールしているようです。
まさにお腹にいるときから緊密なコミュニケーションをしているわけで、
その”母子の会話”には化学物質が使用されているわけです。
悔しくても、父親には真似ができない！
子供がお母さんに懐くのも仕方がありません(T_T)
しかし、それだけ責任重大ということです。
鬱の一因はセロトニン合成の低下といわれています。
その大きな原因はストレス、そして化学物質も影響する――
私は主にドーパミンを取り上げていますが、
高濃度のトルエンに曝露することはセロトニン代謝にも影響します。
もしお母さんのセロトニン合成能が低下してしまったら、
お腹の子供に分けてやる分が少なくなるのは火を見るよりも明らか。
しかも Mallet らの論文では、
セロトニン以外の生理活性物質が同じように機能している可能性もある――
そう指摘しています。
ということは、ドーパミンもでしょうか？
ストレスやシックハウスは胎児にまで影響を与えかねないようです。
最後に。
それならお薬でセロトニンを増やしましょう……
なんて安易に考えないで下さいね。
肝心なのはお母さん自身の合成能ですから、
お薬を使ってお母さんの体内量を増やしても効果はありません。
それどころかお薬に依存することで、
合成能自体は低下する危険性すらあります。
もちろん自然由来の成分であっても同じことです。
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アトピー性皮膚炎、最新の研究から
シックハウス症候群や化学物質過敏症の問題を語る場合には、
しばしばオーガニック志向と表裏一体だったように思えます。
（合成）化学物質はたとえ微量でも有害であり、
自然や天然が健康に良い――
こういう黒か白かの二者択一はとてもわかりやすいのですが、
いささか牧歌的に走りすぎる嫌いがあり、
しかも”ほころび”が目立ってきました。
科学の進歩は日進月歩ですから、
かつては見向きもされなかった説の正しさが証明されることもあります。
そうかと思えば最新の知見次第では、
間違いないと思われていた説が誤っていたことが判明します。
その場合、誤りは素直に認めるべきでしょう。
大切なのは一歩ずつ”真実”に近付いていくことであり、
科学の目的は人間を幸福にすることです。
しかしその目的を忘れ、
人間はしばしば自説を墨守することを”目的”にしてしまいがちです。
免疫界で絶対的な支持を得てきたＴｈ１/Ｔｈ２バランス説さえ、
永遠不変のドグマではありません。
現に発表から20年が経過した今日、
ダイナミックな見直しが急ピッチで進んでいるようです。
現在の考え方は不十分だった――
近い将来、そうなってしまう可能性も十分あります。
さて、本題です。
【Ｔｈ１/Ｔｈ２バランス説】と対になり、
これまで免疫の柱となってきたのが衛生仮説（Hygiene Hypothesis）です。
2万人近い方を追跡した大規模な疫学調査の結果を踏まえ、
1989年、イギリスの Strachan らが発表した有名な仮説です。
お母さんの胎内にいる赤ちゃんは、
羊膜によって外界から遮断され、病原体の脅威から守られています。
さらにお母さんの血液を通じて酸素や栄養を補給されているわけですから、
本来ならこれを異物（非自己）として排除する免疫が働くはずです。
ただしそれでは流産しちゃうので、
赤ちゃんは Ｔｈ1 が抑制された状態にあります。
出産とは、いいかえれば無菌状態からの独り立ちです。
外界のおびただしい菌に曝されることにより、
赤ちゃんには自己防衛能が備わっていきます。
こうして速やかに Ｔｈ1 が勢力を増し、
Ｔｈ1 と Ｔｈ2 のバランスが成立します。
ところが第2次世界大戦後、
先進国では劇的に衛生状態が改善されました。
同時に第一次産業が衰退し、
人々は都会に大移動して自然との接触も減ってしまった。
こうして菌に曝される機会が減ったことにより、
Ｔｈ1 への分化誘導が弱まります。
その一方で、住宅の快適性の向上は、
人間以外の生命にとっても好都合でした。
室内でカビ（真菌）やダニに接する機会が増加し、
Ｔｈ1 が刺激されないことと相まって、
現代人はどうしても Ｔｈ2 優位に傾いてしまうのです。
これが衛生仮説のあらまし。
ざっくばらんにいえば、
不衛生ならアレルギーにならない――という結論になります。
その後ドイツでの研究により、
家畜を飼育している農家の赤ちゃんがアレルギーになりにくいことがわかりました。
原因は細菌のエンドトキシン（内毒素）への曝露で、
衛生仮説を裏付ける有力な根拠とされています。
この衛生仮説、以前取り上げたことがあります。 こちらです
ただし、都合よく利用されるケースも多く、
私はこの衛生仮説を振りかざす意見があまり好きでなかった。
ほら御覧なさい、世の中が合成品で溢れるから病気になる。
やっぱり、昔のような自然な暮らしが健康にいいのよ！
それなら、”ばい菌”うじゃうじゃの不衛生な暮らしがいいって事ですか？
アレルギーにさえならなければ、
細菌やウィルス感染で死ぬのも【自然】と割り切れるんでしょうか？
それは違うと思うのです。
それどころか、衛生仮説と矛盾する現象も次第に明らかになってきました。
免疫が暴走して自分自身の正常な細胞を攻撃する自己免疫疾患は、
典型的な Ｔｈ1 優位から起こる病気と説明されています。
現代社会が Ｔｈ2 優位になるなら減少して良さそうなものですが、
衛生的な国や地域で、かえって発症頻度が高いという報告が相次いでいます。
関節リウマチ（ＲＡ）をはじめとする【膠原病】はその代表的なもの。
中枢性脱髄疾患である多発性硬化症（MS）も Ｔｈ1 病と考えられていますが、
その患者数もやっぱり増加傾向にあるようです。
Ｔｈ1 の作用が弱くなれば減るはず――そのはずなのに辻褄が合いません。
こうした中で発見されたのが、Ｔｈ17 という新しいサブセットでした。
これが自己免疫疾患や慢性炎症に関わることが明らかになると、
【Ｔｈ１/Ｔｈ２バランス説】と合致しなかった現象も説明できるようになりました。
それとともに、治療法の見直しが始まっています。
Ｔｈ1 が優位なら Ｔｈ2 に傾けてやれば良いわけですが、
実際にはかえって病状を悪化させているケースがあるからです。
免疫界には大規模なパラダイム変換が生じており……
もはや Ｔｈ１/Ｔｈ２バランス説 だけで説明できない
そういう状況に変わりつつあるようです。
考えてみれば、確かに二者択一では単純すぎます。 例えば、神経系の複雑さと比べてみて！
【補足】
昨年末、アレルギー疾患に関与する Ｔｈ２ のようでちょっと違う、
全く新しいＴｈ細胞の発見が報告されています。
専らＩＬ-９やＩＬ-１０を産生することから Ｔｈ９ と呼ばれており、
アレルギー疾患でも大規模な見直しが始まる可能性が出てきました。
アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis/ＡＤ）は、
代表的な Ｔｈ2 病と考えられています。
しかしＩｇＥが高値でなく、アレルゲンが特定できない患者さんも確認されており、
こうした事例は【自然型アトピー】と呼ばれています。
そんな中、 Ｔｈ17 との関係に注目する研究が始まっています。
例えば椛島健治先生（京都大学医学研究科）らは、
アトピー性皮膚炎患者さんの抹消血中のリンパ球を調べてみました。
すると重症度とともに Ｔｈ17 の割合が増加し、
健康な方に比して、重症者では有意に高値を示しました。
また Ｔｈ17 の割合は、 Ｔｈ1 と Ｔｈ2 のバランスと相関していませんでした。
次に組織浸潤を確認した結果、Ｔｈ17 が真皮上層部に多く認められています。
特に急性期には Ｔｈ17 の組織浸潤が著しく、
重症度が高いほど著しいことがわかります。
反対に慢性期には急減していますが、
従来から慢性期には Ｔｈ1 型反応に移行するといわれてきました。
Ｔｈ1 サイトカインである ＩＦＮ-γ の発現が認められることが理由ですが、
ＩＦＮ-γ は病気を重症化させているのではなく、
むしろ防御的に作用している可能性もあるでしょう。
もしアトピー性皮膚炎の発症に Ｔｈ17 が関与しているとすると、
面白いことが見えてきます。
一般に好発年齢は０〜５歳の乳幼児とされ、
小学校高学年までに軽快するパターンが多いとされています。
これを神経系の発達と重ねてみましょう。
これはスキャモン（Scammon）の発育曲線というものですが、
成人を「100」とした場合の発育量を表わしています。
【一般型】は身長・体重といった主に骨格系の成長曲線であり、
【リンパ型】は免疫に関わる組織の成長曲線です。
【生殖型】は生殖器を表わし、最も遅れて思春期以降に発育します。
そして【神経型】というのが神経を司る脳の成長曲線です。
０〜３歳までは、全体的に爆発的な成長を示します。
しかし３歳以降は【一般型】の成長がいったん小休止し、
【神経型】の成長が際立っています。
つまり幼児〜学童期は、脳の成長に全エネルギーを集中するのです。
ここで、二次的晩熟性という話を思い出してください。
お母さんのお腹の中で巨大な脳を完成させてしまうと、
出産が困難となり、胎児だけでなく母体を危険に陥れてしまいます。
そこで人類は未熟児で出産し、
誕生後に脳を完成させる戦略を採用しました。
出産時には400ｇだった脳重量は６歳頃には成人の90％まで巨大化し、
１０〜１２歳頃に成人と同じ1400ｇとなります。
以後脳重量が増加することはなく、２０歳頃をピークに減少に転じます。
ちなみに、重いほど知能が高いというわけではありません。
脳機能にとって重要なのはシナプスの接続で、
特に前頭前野は生涯”成長し続ける”といって良いと思います。
ぜひ、お年を召しても頭を使うことをお忘れなく！
こうした脳の成長過程と照らしあわせると、
アトピー性皮膚炎が０〜５歳に好発することに納得できないでしょうか？
恐らく脳が未熟なため、ドーパミンの制御が働かないのです。
そうなれば、 Ｔｈ17 優位になりやすいことが理解できる。
この裏返しで小学校高学年で軽快するのは、
脳が完成して本格的な稼動を始めるからと説明できます。
リンパ組織の機能が顕著に高まることとあわせて、
神経と免疫のコンビネーションが始まるのでしょう。
むしろ問題なのは、近年増加しているという【成人型アトピー】です。
小学校高学年で軽快しないまま症状が悪化し、
あるいは思春期・成人期になって発症するアトピー性皮膚炎を指します。
これは脳の未成熟では説明できず、
脳の機能、とりわけドーパミン系の機能が不十分なのではないでしょうか？
20歳以降に発症するケースでは一時的ということもありますが、
症状が幼児期から継続しているケースでは、
事態はもっと深刻かもしれません。
脳が完成しないまま、成長を止めてしまった可能性があるからです。
成長する子供の環境を整えることはとても重要です。
心を痛めるストレスは脳の成長を阻害し、
ひいては免疫バランスも崩しかねません。
そして……
汚染された空気を吸い続けさせてしまう事も
子供の成長にマイナスに作用する
ドーパミンの働きをかく乱するからです。
いうまでもないことですが、時間は決して後戻りできません。
０歳から12歳で脳の原型は固まり、
後はこれを足がかりに前頭前野の応用力を高めるだけ。
20歳になってから基礎を作ろうとしても、それはもうできないのです。
もちろん、シックハウスの原因は化学物質だけではありません。
カビやダニ、そして花粉もシックハウスの要因の一つです。
アレルギーやアトピー性皮膚炎になってしまうのは、
こうしたアレルゲン（Allergen）が問題――
私はそう考えてきましたし、
それが悪化要因であることは疑いの余地がないでしょう。
しかし免疫シナプスにドーパミンが”参加”しているとなると、
脳の成長阻害が【自然型アトピー】の原因となっているとも考えられます。
私自身、”古い理解”を修正する必要がありそう(>_<)
化学物質の直接的影響は脳にとどまらない！
その分、化学物物質対策の重要性はますます増すでしょう。
さて。
Ｔｈ細胞には現在４つのサブセット（亜集団）があります。
その中に聞きなれない「 Ｔreg 」という名前が見えます。
本来、免疫反応を推進するのがＴ細胞の仕事ですが、
これは”免疫反応をストップ”させるユニークな働きをしている。
そこで次回は、Ｔreg のお話しです。 ブログランキングに参加しています。
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神経と免疫をつなぐドーパミン
こんにちわ。
今日から11月です。
あっという間に年末ですね。
憂鬱ーーーー
さて。
免疫に関心のない方でも、
Ｔｈ１/Ｔｈ２パラダイムはご存知かと思います。
現在最も支持されている、代表的な免疫概念です。
これを使わないで免疫の話はできません。
T．Mossman と R．Coffman の精力的な研究により、
Ｔｈ細胞は Ｔｈ1 と Ｔｈ2 という2つのサブセットに分かれることが解明されました。
そして２つのサブセット（亜集団）の勢力争いによって、
免疫のバランスが保たれるという考えが1986年までに確立されます。
これが、有名な【Ｔｈ１/Ｔｈ２バランス説】です。
バランスが保たれている状態が理想的ですが、
遺伝的素因ばかりでなく環境要因の影響を受け、
Ｔｈ2 が優位になってしまっている方が多い！
これが様々な【現代病】の原因といわれています。
Ｔｈ2 が優位になると液性免疫が活発化し、
Ｂ細胞は抗体（ＩｇＥ）を大量生産します。
肥満細胞（mast cell）に結合したＩｇＥに抗原がくっ付くと、
中に蓄えていたヒスタミンなどの化学物質を一斉に放出します（脱顆粒）。
すると、はっくしょん！――
肥満細胞は�儀織▲譽襯�ー（即時型アレルギー）で中心的な役割を演じており、
アレルギー性鼻炎（花粉症）にも関与しているのです。
そればかりではありません。
Ｔｈ2 が優位になるということは、Ｔｈ1 は抑制されるということです。
Ｔｈ1 は細胞障害性Ｔ細胞（キラーＴ細胞）などを動員して、
ウィルスに感染された細胞やがん細胞の消去に活躍します。
その働きが不活性化してしまうというわけですから、
生体防御機能が低下して病気やがんに罹りやすくなることを意味する。
一般に【免疫力の低下】という場合には、
具体的には Ｔｈ2 優位の状態を指しているようです。
こうした Ｔｈ2 優位の状態に導く要因の一つがストレス。
適度なストレスは免疫を活性化させるのですが、
慢性化すると免疫力を低下させます。
ストレスで疲れると風邪をひきやすくなる――
こうした事実は、経験的に誰もが知っています。
ストレスが免疫系に作用するメカニズムは、
副腎皮質から分泌されるコルチゾールで説明されることが多いようです。
アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis）は代表的な Ｔｈ2 病の一つですが、
確かに、ステロイド剤によってその症状が緩和されます。
また、アドレナリンの影響だという指摘も目にします。
ストレスによって交感神経が活発化すると、
副腎髄質からアドレナリンが分泌されます。
Ｔｈ1 にはアドレナリン受容体があり、
慢性ストレス下では Ｔｈ1 を抑制するというのです。
その結果、Ｔｈ2 優位に傾く――らしい。
ただし様々な情報が飛び交っており、
確かな根拠を見たことはありません。
免疫のお話は活発ですが、その一方で”怪情報”に溢れており、
私が距離を置いてきた理由の一つでもあるのですが、
前回紹介した論文は”いかがわしい話”ではございません。
ドーパミンは免疫力を高める――
そういうフレーズは嫌というほど見かけるのですが、
もっと科学的に神経と免疫の相互作用を考えてみましょう。
抗原提示の際に樹状細胞から Ｔｈ0 に向けてドーパミンが分泌され、
それが Ｔｈ1 への分化を阻害します。
ということは……
ドーパミンは Ｔｈ2 優位に誘導するのでは？
一見そういう理屈になりそうですが、
結論を出すのはもう少し待って下さい！
実は Ｔｈ0 だけでなく、樹状細胞にもドーパミン受容体があるんです。
「ドパミンを介した免疫制御機構の解析」から引用した図に加筆
リンパ球の基地であるリンパ節には、ドーパミンを分泌する神経が延びています。
もちろん脳のドーパミン神経とは別もので、
あるいは交感神経なのかもしれません。
いずれにせよ、その神経末端からドーパミンが分泌されると、
樹状細胞はドーパミン受容体でそれをキャッチします。
こうして、神経系と免疫系が連動するのです。
ただ注意したいのは、
ドーパミンは樹状細胞に対して抑制的に作用するという点です。
細かい話は省略しますが、
これはドーパミン受容体の種類の違いに起因します。
そこで次のような関係が成り立つと予測できます。
■ リンパ節へのドーパミン分泌が多い場合
樹状細胞のドーパミン産生減少→→→ Ｔｈ0 は Ｔｈ1 に分化
■ リンパ節へのドーパミン分泌が少ない場合
樹状細胞のドーパミン産生増加→→→ Ｔｈ0 は Ｔｈ2 に分化
一時的なドーパミンの分泌は免疫を活性化させますが、
ストレスが慢性化するとドーパミンの分泌は次第に低下していきます。
そうなると、Ｔｈ細胞は ＩＬ-５ を産生するようになる。
ＩＬ-５ はＢ細胞や好酸球を刺激する Ｔｈ2 サイトカインの一つですから、
慢性的ストレスが Ｔｈ2 優位に導く理由を説明できます。
ただし【図】には書かれていませんが、
その後の研究でもっと興味深いことがわかりました。
ドーパミンの刺激を受けたＴｈ細胞は ＩＬ-５ を産生しますが、
それ以上に大量の ＩＬ-17 を産生するようになるそうです。
つまり、Ｔｈ0 は Ｔｈ17 に分化する。
こうして ＩＬ-17 のリボン図を見ると、長いループが特徴的です。
ＩＬ-17 そのものは1993年に発見され、
1995年に新しいインターロイキンとして認定されています。
しかし2000年代に入ってから、
これを産生するＴｈ細胞が従来の Ｔｈ1 や Ｔｈ2 でないことが、
複数の研究グループによって次々に立証されたのです。
こうして新しいサブセットとして、
2005年、Ｔｈ17 という名称が使用されました。
１、２、３、４と順番に呼べば良いのに――
そう感じるかもしれませんが、
「ＩＬ-17 を産生する」という点を強調して【Th17】と呼ばれています。
これまでの研究によって Ｔｈ17 の分化誘導には、
ＩＬ-６ と ＴＧＦ-β （トランスフォーミング増殖因子−β）が必須であることがわかっています。
それに加えてドーパミンが強く関与しているというのは、
とても興味深い事実です。
というのも、化学物質過敏症や慢性疲労症候群の病態を、
とても鮮やかに説明することができるからです。
ここで思い出してください。
化学物質過敏症や慢性疲労症候群などを包括して、
機能性身体症候群（ＦＳＳ）と呼ぶ新しい疾病概念が提唱されています。
その共通する身体症状は、全身的な痛みと疲労感です。
化学物質過敏症というと【匂い過敏】という点が強調されますが、
痛みや疲労感を伴う点では慢性疲労症候群に似ています。
こうした病態を説明するのに、Ｔｈ17 はまことに”都合”が良い。
そこで Ｔｈ17 が中心となる免疫反応を見てみましょう。
現在認められているＴｈ細胞のサブセットは4つあります。
【Treg】というのは後ほど紹介しましょう。
それぞれ体内に侵入してくる異物に応じて仕事を分担しており、
この内 Ｔｈ17 がターゲットとするのは、
細胞外で増殖する一般の細菌や真菌と考えられているようです。
ＩＬ-６ のような炎症性サイトカインを分泌すると同時に、
好中球を活性化する ＩＬ-８ を分泌します。
こうして体内で炎症反応を演じることから、
特に慢性炎症との関わりが注目されています。
化学物質過敏症の患者さんでは、
ドーパミンの分泌が低下していると思われます。
ということは、Ｔｈ17 が過剰に働いてしまうのでしょう。
すると慢性的な炎症で、身体中の節々が痛むはずです。
その一方で、ウィルス感染には防御が”手薄”になります。
侵入してくるウィルスの増殖を抑えるために ＩＦＮ （インターフェロン）の分泌が続けば、
その副作用で悪寒や頭痛、そして疲労感に見舞われるに違いありません。
こうして連想されるのは……
Ｔｈ17 が優位になると激しい痛みや耐え難い疲労感を感じる
まさに、病態にピッタリと符合します。
慢性ストレスもドーパミン分泌を低下させますから、
慢性疲労症候群の患者さんでも Ｔｈ17 が優位になっているのではないでしょうか？
その結果、ウィルスに侵入されやすくなっている。
そう考えれば、ＸＭＲＶに感染している方が多いことと矛盾しません。
ただし、Ｔｈ17 の本来の目的は生体防御です。
人間を苦しめるために機能しているわけではありません。
そこでpointとなるのは、やっぱりドーパミンとの関係でしょう。
ドーパミンが根本的に調節しているのは、摂食行動であり生殖行動です。
餌を採るために原野を徘徊するときには、
肌にたくさんの木の葉が触れることでしょう。
細菌や真菌もたくさん付着するに違いない！
だって服なんか着ていなかったんでしょうから……
食事をすれば、異物が胃や腸の粘膜を刺激します。
もちろん、殺菌消毒なんかしていません。
こうしたときに、いちいち免疫が過剰反応したら大変でしょ？
草むらの上に行くだけで肌が痒くなる――
食べ物を口にするたびに吐き戻してしまう――
これではとても生きていけないのです。
そこでドーパミンは免疫系にも作用し、
Ｔｈ17 の働きを一時的に低下させるのではないでしょうか？
先ほどの【図】をもう一度ご覧下さい。
Ｔｈ17 は上皮（皮膚や粘膜など）バリア機能を強化するのです。
生殖行動も同じです。
どうしても異性と肌が触れ合うでしょ？
そのときに皮膚が過剰反応したらお話にならない(+_+)
キスをしただけでも、相手の唾液が体内に侵入します。
これだって立派な異物！
あなたの免疫が一斉に攻撃を開始したら、
唇が真っ赤に腫れ上がってしまう――
それでは子孫を残せません。
そこでリンパ節に分泌されたドーパミンは Ｔｈ17 を抑え、
病原体への感染に備えて Ｔｈ1 にシフトします。
同時に脳は感覚情報のゲーティングを調整し、
痛みや疲労の炎症シグナルを抑制するのでしょう。
外界の情報には感覚を研ぎ澄ます一方で、
体内の情報は、良い意味で一時的に”鈍感”になるわけです。
こう考えるととても合理的で、
脳（神経）と身体（免疫）の絶妙なコンビネーションに感動しませんか？
残念ながら。
化学物質過敏症や慢性疲労症候群では、
ドーパミンによる調節機能が破綻してしまっていると考えられます。
その原因の一つは慢性ストレスに間違いなく、
神経性胃炎がその典型のように思えます。
胃のバリア機能が過剰活動してしまうのでしょう。
そして、シックハウスも無視できない。
ドーパミン神経をかく乱する化学物質、例えばトルエンも、
より直接的に免疫系を揺さぶってしまうのかもしれません。
そして皮膚のバリア機能の異常といえば、
真っ先に頭に浮かんでくる病気がありませんか？
そうです、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）です。
私の子供も揃ってアトピー性皮膚炎でしたが、
家を引っ越した数ヵ月後には劇的に改善していました。
当時いわれていたあらゆることを試しても効果なく、
著名なお医者様に通っても(T_T)だったのに、
ホンと、呆気にとられてしまったのを覚えています。
お子さんのアトピー症状にお悩みの方は今でも少なくないと思いますが、
アトピーと Ｔｈ17 の関係も注目されているようです。
【Ｔｈ１/Ｔｈ２バランス説】はとても良くできていますが、
もはやそれだけで免疫は語れなくなってきています。
ということで、次回はアトピーのお話をちょっと。 ブログランキングに参加しています。
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ドーパミンは免疫を制御する
こんにちわ。 花粉症は、車の排気ガス汚染が進んだ地域でより多く発症すると報告されています。昨年までは異常がなかったのに、ある年を境に突然発症します。化学物質過敏症も一種のアレルギー性疾患でこれと同じようなパターンで発症するといわれています。
みなさんは【免疫】に関心がありますか？
シックハウスが問題にされ始めた頃、
ちょうど時を同じくして、
花粉症やアトピー性皮膚炎（AD）も騒がれるようになりました。
そのせいでしょうか？
シックハウス症候群や化学物質過敏症を、
いまだに免疫系の病気と誤解している方が少なくないようです。
ちなみに「化学物質過敏症-アレルギー」で検索したところ、
ある建築関係のサイトには、
こんな風に書かれていました。
ここにはハッキリと、「アレルギー性疾患」と書かれています。
さらにまた別の健康情報サイトには、
とても詳細な【図】が紹介されております。
【図】の左下、赤い矢印を付けておいた部分にご注目ください。
「Th1優位で改善、Th2優位で増悪」とくくられた病態の中に、
アレルギーと並んで化学物質過敏症や慢性疲労症候群が記入されています。
何もご存じない方がこういう情報に接したら、
「化学物質過敏症はアレルギーみたいなもの」って錯覚しちゃうでしょう。
最初にはっきりとお断りしておきますが、
シックハウス症候群や化学物質過敏症は免疫系の病気ではありません。
神経系の異状に起因する病気です。
それもこれまで注目されてきた自律神経系ではなく、
中枢神経系に関心が集まってきています。
もっと具体的にいえば……
シックハウス症候群や化学物質過敏症は脳の病気
室内空気中の化学物質は、脳の働きを乱し機能低下を誘発します。
発症原因物質の一つとしてトルエンに注目してきた私も、
脳の神経伝達物質であるドーパミンとの関係に”的”を絞ってきました。
免疫のことも気にはなりましたが、
脳のメカニズムを理解するのに手一杯で、
とてもそちらに手を回す余裕はありません(>_<)
ただし、免疫系とのクロストークには注目していました。
そもそも免疫系が単独で機能しているはずはなく、
自律神経−内分泌−免疫の各システムが互いに連絡を取りあいながら、
協調的に機能していると考えるのが自然です。
この生体システムを統合するのが脳に他なりませんから、
脳の異常が免疫系にも波及するのは間違いない！
実際、化学物質過敏症患者さんの多くにアレルギー歴があると聞きます。
ところが。
事実は小説よりも奇なり――
脳と免疫システムのつながりは、
私が想像していた以上に緊密なのかもしれません。
というわけで、今日の話しの始まりです。
獲得免疫の最前線で活躍するのが樹状細胞（dendritic cell）です。
体外から侵入した病原体に感染して自然免疫が始まると、
真っ先に現場に駆けつけます。
そこで排除すべき異物（抗原）を確認すると、
近くの基地に戻って仲間に状況を報告するのが任務です。
もちろん「基地」というのは喩えで、
実際にはリンパ節です。
ここにはたくさんのリンパ球が待機しています。
その中のひとつがＴ細胞（T cell）というもの。
骨髄で誕生したＴ細胞は胸腺（thymus）で成長するため、
【thymus】の頭文字をとって「Ｔ細胞」と呼ばれています。
一口にＴ細胞といっても様々なタイプがあって、
それぞれ機能を分担しています。
ウィルスに感染された細胞やがん細胞を破壊するのは、
”殺し屋”の異名をとるキラーＴ細胞。
ただし最近では、細胞障害性Ｔ細胞（CTL）と呼ぶことが多くなってきたようです。
また、ヘルパーT細胞（helper T cell）というものもあり、
いちいち「ヘルパーT」と書く手間を省くため、略して【Th】と表記されます。
こちらは戦闘には参加しませんが、
考えようによっては獲得免疫の要といっても良い重要な働きをします。
そこで、先ほどの続き。
基地に帰還した樹状細胞は、【Th】に敵の情報を伝えます。
実際には、敵の切れ端であるペプチドの断片を見せるわけですが、
これを抗原提示といいます。
このリボン図は、抗原提示の様子を表わしたものです。
下側の【ＭＨＣ】というのが樹状細胞の膜タンパク質で、
先端のα-へリックスとβ-シートでできた溝に緑色で示されているのが、
【antigen peptide】、すなわち「抗原ペプチド」になります。
そのアミノ酸配列を上側の【ＴＣＲ】に教えるのが抗原提示です。
【ＴＣＲ】はＴ細胞の膜タンパク質でＴ細胞抗原受容体といい、
これを使ってＴ細胞は敵を見分ける情報を入手します。
基地で待機中の”うぶ”な【Ｔｈ】をナイープヘルパーT細胞（ナイーブTh）といい、
略して Th0 と表記されます。
樹状細胞はこの Th0 に抗原提示を行い、
Th0 は闘うべき相手に合わせて変身するわけです。
この内、Th1 は細胞性障害性T細胞などを動員し、
主にウィルスに感染した細胞やがん細胞を破壊します。
これを細胞性免疫といいます。
これに対して、敵が寄生虫や花粉のような場合には、
Th0 は Th2 へと分化します。
こちらはB細胞（B cell）を刺激して抗体（IgEなど）を産生することから、
�儀織▲譽襯�ーの発症に関与することでも有名です。
抗体が血漿中に溶解していることから、
Th2 を中心とする免疫反応は液性免疫と呼ばれています。
ちなみに、
Ｂ細胞の名前は骨髄（Bone Marrow）の頭文字をとっています。
【Th】は”免疫の指揮官”のような存在。
そのため Th1 になるか Th2 になるかで、
その後に生じる免疫応答が大きく変わってきます。
もちろんここまでの話し程度は、
説明されるまでもなくご存知の方も多いことでしょう。
ただし、Th1 or Th2 の変身は、
いったいどのように制御されているのでしょうか？
こうした疑問に答える画期的な証拠が、
1995年、アメリカの A．Kupfer によって発表されました。
樹状細胞が抗原提示を行う際には、
その結合部位に様々な膜タンパク質が集まってきます。
中には情報伝達に関わるものもあり、
細胞同士の”ヒソヒソ話”によって、
Th1 になるか Th2 になるかも決定されているのです。
こうしたコミュニケーションは神経系を彷彿とさせます。
神経系では神経細胞（ニューロン）の接合部にシナプスが形成され、
情報が次々と伝達されて脳や筋肉の働きが調節される。
もちろん、細胞同士の”会話”に使用されるのは言葉ではありません。
化学物質を用いた化学伝達が行われるわけです。
免疫系でもこれと同じような仕組みを利用しているようで、
A．Kupfer が発表したのは、まさにその決定瞬間の画像でした。
こうした免疫細胞が情報伝達を行う場を、
【神経シナプス】にちなんで【免疫シナプス】と呼んでいます。
それでは【免疫シナプス】において、
Th1 と Th2 の分化はどのように制御されているのでしょう？
Th0 を Th1 に変える偏向因子は、
樹状細胞が産生・分泌するＩＬ-12というもの。
【ＩＬ】はインターロイキン（Interleukin）の略号で、
一群の白血球から分泌されるタンパク質の総称です。
ここでも、ＩＬ-12のリボン図を紹介しておきます。
α-へリックス構造の多いインターフェロン（ＩＦＮ）に比べて、
こちらにはβ-シート構造が多いのが特徴です。
細胞から分泌されるタンパク質という点では、ＩＬ も ＩＦＮ も同じ仲間。
ただし ＩＬ の場合には、分泌する細胞が白血球という限定が付くわけです。
ちなみに、シグナル伝達のために細胞が分泌するタンパク質を、
全てひっくるめてサイトカイン （cytokine）といいます。
頭が混乱しちゃいそうですか？
それでは、こう考えてみて下さい。
神経系でいえば、サイトカインは「神経伝達物質」という呼び方に相当します。
その中で、モノアミン神経系が分泌するのがモノアミン。
モノアミンの一つがドーパミンです。
それと同じ事で、
サイトカインの中でも白血球が分泌するのがインターロイキン。
その一つがＩＬ-12となります。
発見された順に番号が付けられており、現在は��.18のＩＬ-18まで確認されています。
最新データを調べたところ、
現在では30種類以上の ＩＬ が確認されているようです。
訂正いたします。 ゴメンナサイ
このように Th1 偏向因子は確定的ですが、
問題はもうひとつの Th2 偏向因子です。
これまで考えられてきたのは、プロスタグランジン（ＰＧ）という化学物質。
これは不飽和脂肪酸のアラキドン酸を原料にして生合成されるため、
その原料となるリノール酸を過剰摂取するとアレルギーになる――？
n-6系（リノール酸）は控え、n-3系（α-リノレン酸）を摂取する方が良い
アレルギーに関心のある方ならきっと知っている”おまじない”ですが、
その根拠は ＰＧ が Th2 偏向因子という点にありました。
しかし、この説には決定的証拠はなく、
厳密な意味での Th2 偏向因子は”空席”のままなんだそうです。
こうした中、ビックリするような論文を目にしました。
一読した私は、湧き上がる興奮を抑えられませんでした。
みなさんも、きっと驚くと思います。
なぜなら……
樹状細胞から分泌されるドーパミンが Th2 偏向因子である
ほら、驚いたでしょ？
間接的に影響しているだろうとは考えていました。
しかし想像をはるかに超え、
ドーパミンはもっと直接的に免疫を制御しているようです。
免疫におけるドーパミンの重要性を報告しているのは、
中野和久先生（産業医科大学医学部）らのチームです。
上に紹介した【図】は、
「ドパミンを介した免疫制御機構の解析」に掲載されている図に加筆したもの。
昨年の12月、『埼玉医科大学雑誌』に掲載された論文です。
中野先生らの研究によれば、
樹状細胞はアミノ酸のチロシンからドーパミンを合成します。
こうして合成されたドーパミンは、
【免疫シナプス】で Th0 に向けて分泌されるらしい。
これはドーパミン神経の神経伝達とそっくりです。
脳のドーパミン細胞で合成されたドーパミンは、
軸索を輸送されて神経末端からシナプスに向けて分泌されます。
まさにこれと同じことが免疫系でも行われているというわけで、
【神経伝達物質】ならぬ【免疫伝達物質】として機能しているようです。
シナプス前細胞からシナプス間隙に放出されたドーパミンは、
シナプス後細胞のドーパミン受容体にキャッチされ、
細胞内に化学反応の連鎖を誘発します。
同様に Th0 の細胞膜にはドーパミン受容体があり、
ドーパミンをキャッチすると化学反応の連鎖が始まる。
その結果、Th0 は Th2 に分化する――
抗原提示は単にペプチド断片を見せるだけでなく、
同時に Th0 の分化偏向をコントロールするのです。
単純にいえば、ＩＬ-12が分泌されれば Th1 となり、
ドーパミンが分泌されれば Th2 になるということでしょう。
まさに、免疫反応も化学物質によって制御されています。
もちろん、中野先生らの研究は現在も進行中。
最新の論文を拝見すると、
さらに興味深い成果が紹介されています。
ドーパミンの刺激を受けたTh0 では、
濃度依存的にＩＬ-5の産生が亢進します。
ＩＬ-5はＢ細胞や好酸球の増殖・分化を促すサイトカインです。
つまり、 Th2 型の免疫に関わります。
ところがその後の研究で、
ＩＬ-17の産生誘導が桁違いに強いということがわかったらしい。
ＩＬ-17を分泌するのは Th17 です。
ということは、Th2 偏向因子というよりも、
【免疫シナプス】に分泌されるドーパミンは、
むしろ Th17 偏向因子である可能性が出てきました。
ここで、Th17 という名前の登場です。
これまで【Ｔｈ】の亜集団として Th1 と Th2 が知られており、
そのバランスによって免疫が調整されるというのがこれまでの通説でした。
しかしこれに加えて、
最近になって Th17 や Treg という新しい亜集団の存在が明らかにされています。
免疫の話しに詳しい方なら、きっとご存知でしょう。
免疫界で今もっとも注目されているのが Th17 です。
なぜなら、これまでの考え方を修正する必要に迫られるから。
Th2 が過剰に働くのがアレルギー疾患――
そういう単純な理解では済まなくなり、
従来の治療法も見直す必要に迫られてきます。
その話題の”ニューフェース”である Th17 の分化に、
ドーパミンが決定的な役割を果たしている可能性がある！
これが本当なら、
ストレスが免疫力を低下させる理由がすんなり理解できる。
そして、シックハウスが免疫を揺さぶるメカニズムも見えてくる。
そこで次回は、
ドーパミン神経の異常が免疫系に及ぼす影響を推理してみましょう。 ブログランキングに参加しています。
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