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活性酸素は成長を促す

2010 - 08/02 [Mon] - 12:52

今年は暑いです
昨日の館林の最高気温は36.6℃――、全国の最高気温でした。 (>_<)
実際の街中の気温はこれよりも高く、
日陰に設置しているわが家の温度計でさえ39℃に達しておりました。
しかし、「FPの家」の中は別世界。
昨日も、しっかり室温27~28℃、湿度55~60%にキープしてくれました。

ところで、住まいの話から遠ざかっております。
なんで?
疑問に感じる方もいらっしゃると思いますが、
個人的には病気の話も住まいの話の一環だと考えております。
それどころか、
建築士や建築家の方は医学の基礎程度は学ぶべきだとさえ感じてる……
例えば、こんな宣伝を目にしたとき、
皆さんはどうお感じになりますか?

natural-house
とっても差し障りがあるので、業者さんの名前は伏せさせていただきます

自然は身体にやさしい
あるいは、
化学物質を使わない世界で一番自然に近い家
そう謳っています。
こういう宣伝は一般うけするのかもしれませんが、
私は素直に共感できない……

本当に、化学物質を使わないで家が建てられるのか?
恐らく”合成化学物質”を意識してるんだとは思いますが、
天然成分といえども化学物質には違いありません。
植物や人間だって化学物質でできているのに、
「化学物質を使わない家」なんてあり得ないのです。

そもそも、自然に近い家が best なんでしょうか?
今年の猛暑も”自然”のわけですから、
クーラーなんかで冷房しないで、
暑さを素直に受け入れるのも”自然尊重”ですか?
そんな暮らし、私にはとても耐えられません

そういえば、このメーカーさんでは炭化コルクを断熱材に使用しております。
しかし、その厚さは 30~50mm ――
炭化コルクの熱伝導率はほぼ16Kのグラスウールに等しいので、
「FPの家」のわずか4分の1程度の断熱性能しかありません。
この程度では、館林の暑さを凌ぐには性能不足です。 (=_=)

熱中症でお亡くなりになる方が続出する中、
これを防ぐには、まず熱中症という病気を知る必要があります。
そうすれば身体のオーバーヒートだということがわかるので、
お住まいになる方の命と健康を守るには、
何にも増して断熱性能、さらには気密性能が重要だと気づくはず……
健康に暮らせる家を考えるなら、
どうして健康を損なってしまうかを学ぶ必要があると思うのです。

【自然の家】を標榜する方々は、
シックハウス症候群や化学物質過敏症を意識することが多いようです。
こればかりが問題ではないんですが、
【自然の家】はこういった問題にさえ完璧には対応できません。
軽症のシックハウス症候群ならいざ知らず、
化学物質過敏症は自然素材を使ったくらいではどうにもならない……
むしろ、症状を悪化させてしまうケースさえあるでしょう。

それなのに。
【自然の家】が健康に良いなんていう宣伝がまかり通るのは、
日本の建築業界が病気について無知なことを証明しているようなもの――
厳しいようですが、私にはそうとしか思えません。
お住まいになる方の健康を守る家を真剣に考えたいからこそ、
私は家のことと同じくらい、
病気や生命の仕組みについて知りたいのです。

前置きが長くなりました。
本日の本題に入りましょう。

生命を動かすエネルギーは、アデノシン三リン酸(ATP)です。
人間もまた然り。
ATPミトコンドリアのATP合成酵素によって産生されますが、
ミトコンドリア内膜に存在する電子伝達系と共役(Coupling)しております。
そのため、どうしても活性酸素が生じてしまう……
これが従来の考え方。

しかし近年になって、生命が積極的に活性酸素を合成し、
様々な生理的機能を果たしていることがわかってきました。
だとすれば、
非意図的に”制御不能な副産物”として生じてしまう電子伝達系ではなく、
”真の産物”として計画的に生じる系が必要になります。
ここでは、活性酸素の生成が厳密に管理されていなければなりません
その中心を担うと考えられているのが、
NADPHオキシダーゼ(NOX)と呼ばれる酵素でございます。

図をクリックすると拡大します
hydrogen peroxide-5

1970年初頭、免疫系で活性酸素が利用されていることが発見されました。
好中球やマクロファージなどの貪食細胞が、
大量のスーパーオキシドアニオン(O2-を合成していたんです。
しかもその生産量たるや膨大で、
「活性酸素=毒」の考えからは想像もつかない現象として注目を集めました。

そのメカニズムが解明されるまで多くの時間を要しましたが、
現在では gp91phox が酵素本体であることが明らかにされています。
【phox】とは”phagocite oxidase”の略で、「貪食細胞オキシダーゼ」を意味します。
ここには NADPH、FAD、およびヘム結合部位が含まれ、
電子(e-)は NADPH →→ FAD →→ ヘム の順に伝達される。
そして最終的に酸素分子(O2)に渡され、 O2- が生成されます。
さらにこのスーパーオキシドアニオンが、
過酸化水素(H2O2ペルオキシナイトライト(ONOO-に変化していくわけ。

ちなみに、【FAD】は「フラビンアデニンジヌクレオチド」の略で、
リボフラビン(ビタミンB2)の補酵素型です。
この FAD を補酵素として利用する酵素をフラボ酵素(フラビン酵素)といい、
電子を授受する酸化・還元反応に関わる酵素の多くがフラボ酵素です。

gp91phox は p22phox と複合体を形成していますが、
こちらは gp91phox を細胞膜につなぎとめるアンカーの役割を果たします。
この複合体を「シトクロムb558」とも呼びますが、
これだけで酵素は活性化しません。
活性酸素を産する活性型にするには、
さらに p47phox、p67phox、p40phox というタンパク質と結合する必要があり、
最終的には Rac という低分子GTP結合タンパク質がくっ付き、
GTP(グアノシン三リン酸)のエネルギーでスイッチが ON になります。

発見当初、こうした活性酸素生成酵素は特殊なものと考えられました。
体内に侵入した病原性微生物を殺菌するという、
限定的な目的のために獲得した特殊なシステムだと想像されたんです。
ところがその後になって、
同じような構造を持つ酵素が相次いで発見されて事態が一変します。
そこでこれらの酵素を”NOX”という呼び方に統一することが提案され、
gp91phox には新たに【NOX2】の名が与えられたというわけ。

現在では NOX1NOX5 のサブタイプが知られており、
免疫系だけに限らず、
幅広く体内のあらゆる所で活性酸素が利用されていることが明らかにされています。
最初に発見された NOX2 でさえ、
神経細胞、心筋細胞、血管内皮細胞などなど――
免疫系以外の場所でも高密度に発現していることがわかってきました。

では、生命は活性酸素を何に利用してるんでしょうか?
NOX1 は大腸から発見された NOX ですが、
その発現を抑制すると細胞の増殖が抑制されました。
そこで NOX による活性酸素生成の目的として、
現在では殺菌よりも細胞増殖を制御する機能に注目が集まっています。

これと関連して、
体内の酸素センサーとして働いている可能性も指摘されています。
たとえ細胞が増殖しても、それだけで細胞は生きていけません。
栄養と一緒に酸素を補給してやらないと、
ATP を合成することができないでしょ?
そのままでは、すぐに死んでしまいます。
そのため血管新生などを行う必要があるわけですが、
活性酸素がこれを制御しているのではないかというのです。

喩えてみればこういうこと。
新たに宅地造成しても、
上下水道や電線や電話線が整備されなかったら住めません。
活性酸素は、いわばインフラ整備もコントロールしているというわけ。

体内で酸素が不足状態になったとき、
活性化するのが HIF(Hypoxia Inducible Factor)という転写因子です。
中でも有名なのが HIF-1 で、
実に2000以上もの遺伝子の発現に関与することから、
低酸素応答のマスタースイッチ”とも呼ばれています。
ただし、低酸素(hypoxia)といっても外気の酸素濃度が低くなるばかりでなく、
広く酸素需要量が酸素供給量を上回る状態とお考え下さい。
激しい運動時だって体内の酸素は不足するし、
細胞が盛んに増殖し、代謝活動が活発化する際も同様です。

図をクリックすると拡大します
hydrogen peroxide-6

通常、細胞内の HIF-1 レヴェルは低く抑えられています。
それはプロリン水酸化酵素(PHD)によって、
HIF-1 のプロリン残基が水酸化されてしまったりするからです。
そうすると HIF-1VHL というタンパク質が結合します。
これは VHL(Von Hippel Lindau)遺伝子産物で、
HIF-1 のユビキチン化を誘導します。

ユビキチン(ubiquitin)というのは76ヶのアミノ酸からなるタンパク質で、
わかりやすくいえば、不要なタンパク質に付けられる”タグ”だとお考え下さい。
これがたくさんくっ付いてポリユビキチン化されたタンパク質は、
プロテアソーム(proteasome)という”解体工場”で処理されます。

プロテアソームはタンパク質分解を行う中空リング状の巨大な酵素複合体であり、
細胞内で最も巨大で複雑な酵素として知られています。
新たに合成された HIF-1 の寿命はわずか5分!!!
この間にユビキチン化されてしまえば、
惜し気もなく廃棄処分されてしまう……
言い換えれば、5分毎に”最新情報”に更新しているようなもの。
生命現象って、ホンとに凄い!!! \(^o^)/

しかし、酸素要求量が高まると変化が起きる――
プロリン水酸化酵素(PHD)の反応には酸素(O2)が必要です。
そこで低酸素状態になると HIF-1 は安定し、
ユビキチン化されずに細胞内濃度が一気に上昇します。
活性酸素も HIF-1 濃度を高める。
というのも、プロリン水酸化酵素(PHD)の反応には、
アスコルビン酸(AsA)や2価の鉄イオン(Fe2+)も必要だからです。

ここで重要になってくるのが、活性酸素とアスコルビン酸の存在比――
アスコルビン酸の抗酸化能が上回れば、
HIF-1 はユビキチン化され消去されてしまう。
しかし活性酸素生成量が多ければ、
プロリン水酸化酵素(PHD)が阻害されて HIF-1 は核内に移行します。
その結果、必要な遺伝子がリストアップされる。
遺伝子とは、要はタンパク質の”設計図”ですから、
これに基づいてタンパク質の合成が急ピッチで始まる――
必要な遺伝子の情報を DNA から拾い出すことを【転写】といい、
核内に移行して【転写】を行うタンパク質が転写因子というものです。

HIF-1 によって誘導されるタンパク質は、
主に血管新生、赤血球産生、そしてグルコース代謝に関わります。
細胞に栄養と酸素を補給し、
まさに細胞増殖と細胞分化の死命を制していることがわかるでしょ?
興味深いことに、
HIF-1 によって誘導されるタンパク質の中には、
チロシン水酸化酵素(TH)が含まれている!!!

ということは……
チロシン水酸化酵素によって合成されるドーパミン(dopamine)が、
細胞の生存にとって必要不可欠な化学物質であることを物語っていないでしょうか?
そのお話も、後日じっくり紹介したいと思います。

さて、NOX には”兄弟”の他に”従兄弟”もいる。
NOX は酸素を1電子還元してスーパーオキシドアニオンを生成しますが、
こちらは酸素を2電子還元して、
一気に過酸化水素を合成してしまいます
これを特に Dualオキシダーゼ(DUOX)といい、
NOX とあわせて【NOX/DUOXファミリー】と呼ばれています。
この DUOX の関与する反応として有名なのが、
甲状腺ホルモン(thyroid hormone)の合成です。

図をクリックすると拡大します
hydrogen peroxide-7

hydrogen peroxide-8

甲状腺ホルモンはチロシンを原料にして、
甲状腺ペルオキシダーゼ(TPO)によって合成されます。
これが触媒する反応は2種類に分けることができ、
まず一つはヨウ化物イオン(I-)から2電子を奪う場合で、
生じたヨウ素イオン(I+)を使ってチロシンのフェノキシドに置換反応を起こします。
こうして1ヶのヨウ素が付加された 3-ヨードチロシン(MIT)が生成され、
同じ反応を繰り返せば 3,5-ジヨードチロシン(DIT)となるわけです。

一方、2つのヨウ化物イオンから1電子ずつ奪うとヨウ素原子(I)となります。
ヨウ素原子は不対電子のあるラジカル(I )なので、
3,5-ジヨードチロシン(DIT)からプロトン(H+)と電子(e-)を奪い、
自身はヨウ化水素(IH)となる。
その結果、フェノキシラジカルが生じ、
2つのフェノキシラジカルのラジカルカップリング反応によって、
甲状腺ホルモンの一つであるチロキシン(T4)が合成される。

ちなみに。
血中を循環する甲状腺ホルモンの多くはチロキシンですが、
その outer ring からヨウ素が1ヶ脱ヨード化される……
こうして生じるトリヨードサイロニン(T3)の生理活性の方がはるかに強い。
そのため、実際にホルモンとして作用するのは T3 だといわれております。

ここで甲状腺ホルモンの合成をもう一度じっくり見直してみてください。
どちらの反応でも、過酸化水素(H2O2)が必要なのがわかるでしょ?
この過酸化水素をどこから入手しているのか長い間不明でしたが、
NOX の解析を進める中でその謎が解明されました。
それが、1999年~2000年のことです。
こうして発見されたのが DUOX だったわけ。

hydrogen peroxide-9
DUOX は NOX と同じNADPHオキシダーゼの他に、
さらにもう1ヶのペルオキシダーゼ(POX)を有しています。
そこで二重(dual)の oxidase という意味で「DUOX」と呼ばれています。


ちょっと専門的な話だったかもしれませんが、
私がお伝えしたかったのはこういうこと。
人間の体内でも活性酸素は積極的に合成されている――
しかも重要なシグナル分子として機能し、
活性酸素は細胞増殖や成長を制御している――
興味深いことに、
植物の休眠を打破するのが過酸化水素だったように、
甲状腺ホルモンは動物の冬眠からの目覚めも促すようです。

このように、活性酸素は生存に不可欠な機能を果たしています。
細胞を傷害する”悪者”という古い理解を払拭しない限り、
生命の営みを理解する道は永遠に閉ざされてしまうでしょう。
真実に近付くためには、常に最新の研究成果に注意を払うことが重要です。
NOX/DUOX の研究も、
ここ10年程で急速に進展しました。

個人的に感じていることですが、
20世紀に信じられていた”定説”は鵜呑みにしない方が良い――
技術の飛躍的な進歩によって、
近年になって新しい発見が相次いでおります。
中でも目覚しいのが脳科学の分野で、
私もできる限り2000年以降に発表された論文を参考にするよう心がけております。

最後に。
今回、いつも以上に専門用語を羅列したのは、
ある意図があってのことです。
実は、【がん】とも深い関係のある問題なんです。

NOX を活性化する Rac は、
がん遺伝子(oncogene)の一つに数えられています。
ここで考えていただきたいのですが、
Rac が恒常的に活性化すると異常な細胞増殖を誘発する――
そういうことが容易に想像できるでしょうし、
制御を逸脱した増殖によって生じるのが腫瘍(tumor)というものなんです。
一言でいえば、細胞増殖が暴走するというわけ。

ただし、それだけで恐れる心配はございません。
無秩序な細胞増殖に歯止めをかけるために
HIF がしっかり睨みをきかせております。
腫瘍とて細胞に他なりませんから、
栄養と酸素を補給されない限り生きていけない――
しかし異常細胞は”インフラ整備”の蚊帳の外に置かれるため、
緩やかにしか増殖できず、
宿主である人間に危害を加えないものがほとんどです。

ところが、HIF の機能がかく乱されるとちょっとまずい。 (*_*)
例えば、HIF のユビキチン化を誘導する VHL という遺伝子――
これが正常に機能すれば異常な細胞増殖を阻止することができるので、
がん抑制遺伝子(tumor suppressor gene)の一つに数えられます。
では、その働きにブレーキがかかったらどうなるか?

もうわかりますね。
細胞内の HIF が過剰となり、
ご丁寧なことに、腫瘍の面倒まで見てしまうこととなります。
そうなると腫瘍は爆発的に増え始めて身体中に転移し、
宿主の生命を奪うまで増殖し続けることになる。
これが悪性腫瘍であり、
一般にがん(cancer)と呼ばれるものの正体です。

こうした発がんメカニズムを理解すれば、
がんを防ぐ手立ても見えてくるはず。

単純に考えれば、
ユビキチン化によるプロテアソームの分解を活性化すればいいわけでしょ?
ただユビキチン化は活性酸素によって阻害されるので、
抗酸化物質の摂取によってがんを抑制することができる――
やっぱり、抗酸化物質を摂取すると健康にいいんでしょうか?

でもね。
活性酸素が不足すると、増殖や新陳代謝が低下することもお忘れなく!!!
重要なのは調和の取れたバランスであり、
活性酸素だけを消去して解決できる問題ではないんです。
まだ病気でもない内から人為的な手を加えることが、
果たして好ましい結果を生むのかどうか……
過剰な抗酸化物質の摂取は、
かえって調和を乱すのではないかと思うのです。

それに、抗酸化なんかよりも大切な問題がある――
私はそう感じています。
そこで次の図をご覧ください。

図をクリックすると拡大します
proteasome

プロテアソームによるタンパク質分解の流れを表わした図ですが、
一般的なタンパク質分解酵素(プロテアーゼ)がエネルギーを要しないのに比して、
ユビキチン・プロテアソーム系が ATP を消費していることがわかります。
しかもその消費量たるや生半可な量ではなく、
ナンと生命エネルギーの約3割を使っているんです!!!

こんな”贅沢”が許されるのも、
ユビキチン・プロテアソーム系がそれだけ重要だからに他なりません。
なぜなら、このシステムが正常に機能することで、
タンパク質の異常を防ぐことができるからです。
いってみれば、”品質管理”が徹底されるというわけ。
必要なときに必要なタンパク質が働くことで、
DNAの修復、細胞分裂、アポトーシス、免疫反応が適切に処理されます。
まさに、生命活動の根幹に関わるシステムであり、
その中に HIF も組み込まれてることは、
もう説明するまでもありませんね。

それでは、ATP の産生能が低下したらどうなるのか?
一言でいえば、
異常タンパク質の蓄積によって”病気”になります。
そんな”病気”の一つが、アルツハイマー病などの神経変性疾患――
腫瘍も悪性化して、がんになりやすくなるでしょう。
避けがたい加齢現象の根底にも、
ATP の産生低下という問題が潜んでいる。
そして NOX が大いに関係する――
活性酸素には、ミトコンドリアの ATP 合成を促す作用があるんです。

こうした幅広い意味で【エネルギー枯渇病】とも呼べる中に、
私はうつ病などの精神疾患も含まれるのではないかと考えています。
さらに、化学物質過敏症(MCS)も同様ではないかと感じ始めてる――
健康を維持するには、エネルギー問題がとても重要だと思うのです。
それは家でも同じこと。
エネルギーを浪費しない家は人間のエネルギー消費も穏やかにし、
住む方の健康に寄与するのではないでしょうか?

ほらね。
身体の仕組みを知ることと、健康な家を考えること――
この二つの問題は、
私にとっては車の両輪のように分かちがたい関係にあるのです。

それにしても、作図が多いと疲れます…… (=_=)



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