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シックハウスは脳の老化を招く

2010 - 09/30 [Thu] - 14:24

つい先日まで猛暑日だったのに、急に寒くなりました。
一昨日は雨天だったせいもあり、外気温はたったの17℃でした。
外気温が一気に20℃近くも下がったことになります。
このような激しい温度差に直面すると、
熱産生をコントロールする甲状腺ホルモン系に混乱を来たします。
ひいては、エネルギーも不足気味になるでしょう。
その結果、体調を壊して何となく気分も落ち込む……

一方、「FPの家」の室温は24℃でした。
外気温より7℃も高いので、
家の中に入ると優しい温もりを感じます。
夏の間の室温は28℃だったわけですから、
温度差もわずか4℃しかありません。
だから、身体に優しい!!!

それに比べて、プレハブの仕事部屋は19℃――
外気温とほとんど変わらず、肌寒さを感じてしまった。 (*_*)
「FPの家」とどうしてこうも違うのか?
その理由は、断熱性能と気密性能に雲泥の差があるからです。
見栄えよりも健康に暮らすことを大切にしたいなら、
家を建てる際には”性能”は疎かにしないでくださいね。

さて。
私が医学や化学に興味を持ったきっかけは、
妻の病気(化学物質過敏症)でした。
しかし、実はそれだけではないんです。
以前紹介した ことがありますが、
義父、つまり妻の父はパーキンソン病(Parkinson's disease)でした。

パーキンソン病とは脳のドーパミン細胞が減少する難病です。
ただし、ドーパミン細胞は加齢でも減少します
ある資料によれば、若年時に比べ80歳では半分以下に減少するらしい。
ところが、同年齢の健常者の約30%にまで減少するのがパーキンソン病です。
そのため脳内のドーパミン(dopamine)が不足し、
様々な障害を生じてしまうのです。

パーキンソン病におけるドーパミン細胞の異常な減少は、
もちろん加齢だけでは説明がつきません。
ウィルス、遺伝、毒物、活性酸素などなど、様々な原因が仮定されていますが、
残念ながらはっきりした発症メカニズムはわかっていない。
だから、病気を根本的に治すこともできません。

現在では薬によって症状の進行を遅らせることしかできませんが、
セレギリン(ディプレニル)はこうしたパーキンソン病治療薬の一つです。
ドーパミンを分解する酵素の働きを阻害する作用があり、
結果として脳内のドーパミン濃度を上げてくれる。
この薬が作用する分解酵素をモノアミン酸化酵素(Monoamine Oxidase)といいます。
頭文字をとって MAO とも呼ばれる。
興味深いことに、MAO の活性は年齢と共に上昇します。
これがあたかも老化を促進しているように見えることから、
MAO を【老化酵素】と考える方もいるらしい……

図をクリックすると拡大します
mitochondria-11

MAO の触媒作用の詳細は明らかにされていません。
しかし、電子(e-)移動に伴うラジカル中間体を経由するという説が有力です。
想定される反応はというと、
R―CH2―NH2 という構造を持つアミン(amine)が、
MAO によって二重結合を有する R―CH=NH というイミン(imine)に変えられます。
さらに、このイミンの加水分解による脱アミノ化の結果アルデヒドを生じる――
monoamineであるドーパミンの場合には、
3,4-ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド(DOPAL)というアルデヒドになります。

では、ドーパミンから引き抜かれた電子(e-)がどこに行くのか?
ここで活躍するのがリボフラビン(ビタミンB2)です。
MAOFAD(フラビンアデニンジヌクレオチド)を補酵素とするフラボ酵素の一つで、
酸化型の FAD が電子(e-)を受けとって FADH2 に還元されます。
ただし、還元型となった FADH2 を再生する必要があるでしょ?
その際に最終電子受容体として利用しているのが、
ミトコンドリアの電子伝達系と同じ分子状酸素(O2)なんです。
こうしてスーパーオキシドアニオン(O2-)が生成し、
さらにこれが1e-還元されて過酸化水素(H2O2)を生じます。
つまり、MAO は活性酸素(ROS)を発生させる――というわけ。

こうして発生する ROS が老化を促すというのが、
MAO=老化酵素説の根拠です。
でも、果たしてそうなんでしょうか?
セレギリンを投与したマウスでは MAO 活性が20%に低下し、
寿命延長効果が見られたという報告は確かにあります。
しかし、人間でも同じ効果があるのかどうか……?
この点に関しては、確かな学術論文は見当たりません。
人間とマウスでは脳のドーパミン利用に雲泥の差がありますから、
実験動物の結果がそのまま人間にも当てはまるということではないのでしょう。
つまり、MAO が老化を促進しているとは断定できない!!!

あくまでも個人的な”直感”ですが、
MAO 活性を抑制する方が長生きするという話には違和感を感じます。
というのも、一度お話ししたことがあるんですが、
トルエン(toluene) MAO を阻害します。
トルエンはホルムアルデヒドと並ぶ室内空気汚染の原因物質であり、
ってことは、シックハウスに住んでいると長生きする――!?
そんなことは、常識的に考えておかしいと感じませんか?

そこで、MAO の活性が年齢と共に上昇することの”意味”を考えてみましょう。
重要なのは MAO の配置場所です。
というのも、MAO はミトコンドリア外膜に埋め込まれており、
ミトコンドリアの機能調節に深く関与していると思われるからです。

ミトコンドリアは細胞内呼吸によってエネルギー生産を行う細胞です。
そのためには栄養、そして酸素が欠かせません。
もし体内の酸素分圧(PaO2)が下がってしまうと、
酸素不足から電子伝達系による ATP 合成が低下します。
中でも複合体Ⅳの効率が低下し、
複合体Ⅳに到達する前に電子(e-)が酸素と結合してしまいます。
すると大量の ROS が発生し、
ミトコンドリアそのものにダメージを与えてしまうことになる。

それってとってもマズイでしょ?
そこで、ミトコンドリアを防御するシステムにスイッチが入ります。
いってみれば、”ギアチェンジ”するようなものとお考えください。
このとき、中心的役割を演じるのが低酸素誘導因子(HIF)というものでした。

図をクリックすると拡大します
mitochondria-12
癌細胞もHIFを強発現していることが知られており、
十分な酸素存在下でも嫌気的解糖が亢進してグルコースを大量消費します。
この現象は今から80年も前にワールブルグによって発見されたことから、
【ワールブルグ効果】と呼ばれています。
その目的はよくわかっていませんが、
ROSの発生を抑えているのではないかという説が有力です。
その結果、癌細胞は不死化します。
ただし、本来HIFには細胞増殖にブレーキをかける作用があるのに、
癌細胞は生体が死を迎えるまで無秩序に増殖を続けます。
そこで注目されているのが、MYCという細胞増殖因子です。
通常、MYCの発現と活性はHIFによって抑制されています。
ところが癌細胞ではHIFがMYCを制御することができず、
むしろ協調して嫌気的解糖の異常な亢進を招くことがわかってきました。
つまり、アクセルが戻らずブレーキも効かない――
喩えるならば、癌細胞とは暴走車のようなものなのでしょう。

低酸素環境下で活性化した HIF はPDHリン酸化酵素1(PDK1)の発現を誘導し、
ピルビン酸脱水素酵素(PDH)を不活性化します。
同時に乳酸脱水素酵素A(LDHA)を活性化してピルビン酸を乳酸に還元する。
その結果、TCA回路に供給されるアセチルCoAは大幅に減少します。

激しい運動をした際にも、
体内の乳酸値が上がることはどなたもご存知でしょう。
これは解糖系をメインとするエネルギー代謝に切り替えることで、
必要最小限のエネルギーを確保する生体防御反応の一つです。
乳酸は疲労物質である――
かつてはそう考えられていましたが、これは誤解でした。
まだまだ疲労物質と信じている方が多いのですが、
最近になって、正反対の働きをしていることがわかってきました。
つまり、乳酸は疲労を回復させる――
これが最新の研究成果から導かれた答えです。

ただし、解糖系に切り替えるといっても、
電子伝達系によるエネルギー生産が完全に停止するわけではないようです。
低酸素環境に対応するよう、電子伝達系も組み換えられます。
例えば、複合体Ⅳの場合はこうなる。
シトクロムc酸化酵素(COX)のパーツを交換(swapping)し、
低酸素型酵素に”改造”します。
それによってエネルギー生産量は減少しますが、
やっかいな ROS の発生を防ぐことができる――
ATP の生産量と ROS の発生量を調整し、
呼吸効率の最適化を図るのが HIF の働きなんです。

こうした事実を踏まえると、MAO の機能も見えてきませんか?
ミトコンドリアで H2O2 を発生させるわけですから、
MAO はエネルギー生産を調節している――
MAO 活性が上がるのはミトコンドリアの損傷を防ぐためであり、
むしろ老化の進行を防御していると思うのです。
興味深いことに、
甲状腺ホルモン(thyroid hormone) MAO 活性を抑制する。
こうした点からも、MAO がエネルギー生産に関与することが窺えます。

ところで。
3,4-ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド(DOPAL)となったドーパミンは、
ALDH という酵素の働きによって、
さらに3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸(DOPAC)に酸化されます。
ちなみに、ドーパミン代謝の詳細はこちらもご参照ください。
この ALDH の働きを阻害すると考えられる化学物質に、
1,1´-ジメチル-4,4´-ビピリジニウム=ジクロリドというものがございます。
一般にはパラコート(paraquat)の名で呼ばれており、
かつては広く使用された除草剤です。

図をクリックすると拡大します
paraquat

体内に吸収されたパラコートはカチオン体となり、
さらに電子(e-)を奪ってパラコートラジカルになります。
これが元のカチオン体に戻る際には電子(e-)を放出するでしょ?
その結果、ROS が生成されます。
パラコートの活性酸素生成力はとても強く、
その分、毒性も強い。 (>_<)
特に酸素濃度の高い肺や脳に致命的なダメージを与え、
肺機能が侵されると呼吸困難から死に至ります。 とっても苦しいそうですよ(T_T)
1965年に農薬登録されると、
70~80年代には自殺や犯罪に用いられて多くの方の命を奪いました。
【農薬=危険】というイメージ形成に”貢献”した化学物質のひとつです。

このパラコートがドーパミン細胞を特異的に脱落させることから、
パーキンソン病の原因物質とする説もあります。
ただこうした現象は、ROS だけでは説明がつかない。
もし ROS が原因なら、
ドーパミン細胞だけが障害されるはずはないんです。

むしろ、ドーパミンが毒性の発現に関与しているのかもしれません。
というのも、ドーパミンを枯渇させると、
ドーパミン細胞の細胞死が抑制されるからです。
パラコートはドーパミン代謝系を阻害し、
増加したドーパミンがパラコートに電子(e-)を供与するのではないか?
ドーパミン自身は酸化されてキノン体(dopaminequinone )になります。
ただし、パラコートが阻害するのは MAO ではなく、
ALDH を阻害することでドーパミン濃度を上昇させると考えられています。

ALDH はご存知でしょうか?
アルデヒド脱水素酵素といい、お酒の代謝に関わる酵素として有名です。
お酒とはエタノールのこと。
エタノールはアセトアルデヒドに酸化され、
ALDH によってさらに酢酸に酸化されます。
ただし、飲酒に備えて体内に酵素を用意しておいたわけがない!!!
本来の仕事は、monoamineの代謝なんです。

ところが、想定されていなかった大量のエタノール摂取(飲酒)により、
ALDH はエタノール代謝を優先します。
モノアミンから生じるアルデヒドの代謝は後回しにされてしまうので、
ドーパミンの分解も滞ることになる。
結果として、
MAO を阻害した場合と同じようにドーパミン濃度を上げることとなります。
もちろん、エタノールがドーパミン代謝に影響するメカニズムは複雑ですが、
意外に、ALDH の”横取り”という単純な理由がメインなのかもしれません。

いずれにせよ。
エタノールは脳内のドーパミン濃度を上昇させます。
するとミトコンドリアではエネルギーを増産する”スイッチ”が入るわけですが、
運動のようにエネルギーの消費を伴うわけではありません。
そこで過剰となった ATP がプリン体の蓄積を招くのでしょう。
ビールに限らず、お酒全般が痛風を誘発する理由はこのように説明できます。

そればかりではございません。
過剰なドーパミンはドーパミン細胞自身に障害性を発揮するのではないか?
パラコートの作用メカニズムと同じように、
大量のエタノール摂取は肝臓ばかりか脳にもダメージを与えるのです。
そして MAO を阻害するトルエンでも、
やっぱり同様の事態が発生する……

ドーパミン細胞の脱落があまりにも甚大な場合にはパーキンソン病を発症し、
そこまで至らない場合でも、何らかの障害が発生するのでしょう。
これが化学物質過敏症(MCS)という病の正体――ではないでしょうか?
しかも、ダブルパンチとなるとさらに深刻。
エタノールによってトルエンの毒性は増強されます。
MAO ALDH の双方が阻害されるのだから当然です。
一方で、化学物質過敏症(MCS)ではエタノールに過敏になると指摘されていますが、
これもエタノールによるドーパミン代謝の阻害作用によって説明できる。

しかし、ドーパミン細胞は加齢によっても減少します。
エネルギー生産が活発であればあるほど、
ROS によるダメージも大きくなります。
ダメージを修復できなくなった場合には、もはやエネルギー生産を抑えるしかない……
その結果、加齢と共に MAO 活性が上昇するのではないでしょうか?
ただし前回の話を思い出していただきたいのですが、
エネルギー生産を飛躍的に高めることでヒトの脳は巨大化しました。
この潤沢なエネルギーが確保できなくなった場合、
真っ先にその影響を蒙るのは脳に他なりません。
そこで加齢と共に、
アルツハイマー病(Alzheimer's disease)などの認知症のリスクが高まるわけです。
そして化学物質過敏症(MCS)のメカニズムも老化に準じるのではないか――?
私はそう考えております。

1987年、カレン(Cullen)の発表した化学物質過敏症(MCS)の定義の中には、
次のような項目が挙げられています。
  既存の身体検査では症状を説明できない
つまり、一般的な検査をしても【異常なし】ということです。
「それなら病気じゃないじゃん (?_?)」と思うかもしれませんが、
お年を召したからといって病院に行っても【異常なし】と診断されるはずです。
化学物質過敏症(MCS)も加齢と同じようなものだとすれば、
いくら検査したところでどこにも異常がないのは当然でしょう。

唯一の問題となるのは、
実際の年齢に比して”老化”の進行度が早すぎる――
この影響を最も強く受けるのは、やっぱり脳!!!
もし functionalMRIPET といった最新の脳機能検査を行えば、
化学物質過敏症(MCS)の患者さんは健常者とは違う【異常】を見せるに違いない。
もちろん、根拠のない憶測ではなく、
実際にそのような研究成果が報告され始めていることを付け加えておきます。

最後に。
妻と義父の話をもう少し補足しておきましょう。
二人は同じ会社で働いていました。
その会社では有機溶剤を使用する仕事をしており、
妻も義父も、毎日、高濃度のトルエンを吸っていたことになります。

妻が化学物質過敏症となり義父がパーキンソン病に苦しんだという出来事には、
きっと何らかの繋がりがあるに違いない――
その謎を解く”鍵”となるのがトルエンであり、
トルエンによってドーパミン細胞が死滅してしまうのではないか――
そう推測してコツコツ資料を読み漁ってきましたが、
知れば知るほど確信に変わりつつあります。

妻の場合は職場が原因でしたが、
トルエンに汚染されたシックハウスでも同じ事が起こる可能性があります。
私がシックハウス問題にこだわるのは、
妻の苦しみを他の方には味わっていただきたくないからです。
病気は本人を苦しめるだけでなく、ときには家族の崩壊を招きます。
明るい未来を思い描いて建てたマイホームが、
そんな不幸の引き金になるのを黙過することはできません。

そしてくれぐれも注意していただきたいのは、
自然素材で建てた家なら大丈夫――という非科学的で子供だましのような解決方法。
そう信じ込んでしまっている方は、
こちらの記事もあわせてご一読ください。 m(__)m



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